О деревнях Дубровка и Кожухово, существовавших на территории нынешнего района, упоминается в летописях XIV века. До середины XVIII века местные земли принадлежали Крутицкому подворью, и управлялись вначале епископом, а затем митрополитом Крутицким. Деревня Кожуховка находилась в очень живописной местности. Она стояла на высоком берегу Москвы-реки, окруженная сосновым лесом. В этой местности Петр I устроил масштабные Кожуховские маневры перед Турецким походом: потешные полки строили, обороняли и штурмовали специально возведенные укрепления. Их остатки просуществовали до начала XX века, сейчас на этом месте городская больница № 13. На рубеже XIX-XX веков обе деревни являлись частью Нагатинской волости Московского уезда. 23 мая 1917 года вышло постановление Московской городской Думы об изменении границ Москвы до линии Московской окружной железной дороги, и в результате деревня Дубровка вошла в черту города.
В августе 1923 года Президиум Московского Совета рабочих, крестьянских и красноармейских депутатов принял постановление «О пригородах Москвы». Согласно постановлению населенные пункты Лихоборы, Кожухово, Владыкино, Ростокино, Шелепиха, Алексеевское были включены в состав Москвы. С тех пор бывшие деревни начали развиваться в новом направлении. 1930-1960-е годы были отмечены активной жилой застройкой территории района, а также созданием необходимой для удобства жителей инфраструктуры.
До недавнего времени в Южнопортовом функционировали промышленные зоны, однако несколько лет назад вредное производство вывели из города. На месте автомобильного завода и завода железобетонных изделий строят новое жилье, а на территории, некогда принадлежавшей подшипниковому заводу, в 1999 году были открыты станция метро «Дубровка» и одноименный торговый центр. О промышленном прошлом района напоминают дома, построенные в 1920-х годах для рабочих между 1-й и 2-й Дубровскими улицами. Их архитектурная изюминка – разнообразные формы угловых секций домов.
Особенность Южнопортового района – наличие большой прибрежной зоны у Кожуховского затона. В 2017 году там на улице Трофимова открыли новый сквер. На противоположном берегу затона располагается детский парк «Остров мечты» – первый в России городской курорт. По данным разработчиков проекта, он станет самым крупным тематическим парком в мире, где можно окунуться в атмосферу мультфильмов. С Южнопортовым районом парк будет соединен специальным мостом.